Jake Blues und sein Bruder Elwood mussen das Waisenhaus, in dem sie aufgewachsen sind, vor dem Verkauf retten. Die Bruder beschliesen, das Geld aufzutreiben, indem sie mit ihrer alten Blues Band ein groses Konzert geben. 18 Jahre nach ihrer "gottlichen Mission" stellt sich Elwood Blues, nach seinem Gefangnisaufenthalt, einer neuen Mission: die alte Band wieder zusammentrommeln.